Ciencia y Educación
(L-ISSN: 2790-8402 E-ISSN: 2707-3378)
Vol. 7 No. 9.1
Edición Especial IX 2026
Página 215
EVALUACIÓN QUIMIOINFORMÁTICA DE PLASTIFICANTES ALTERNATIVOS:
DISCORDANCIA ESTRUCTURA–PELIGRO E INCERTIDUMBRE EN LA SUSTITUCIÓN
QUÍMICA
CHEMINFORMATICS EVALUATION OF ALTERNATIVE PLASTICIZERS:
STRUCTURE–HAZARD DISCORDANCE AND UNCERTAINTY IN CHEMICAL
SUBSTITUTION
Autores: ¹Nicolas Aurelio Cadme Morales, ²Verónica del Pilar Sánchez Alvear, ³Shirley Elizabeth
Izurieta Romero y
4
Elsa Lisseth Izurieta Romero.
¹ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-6101-1116
²ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-6701-1834
3
ORCID ID: https://orcid.org/0009-0000-6713-2911
4
ORCID ID: https://orcid.org/0009-0000-9384-5421
¹E-mail de contacto: nacadme9@gmail.com
²E-mail de contacto: veronicap.sancheza@docentes.educacion.gob.ec
³E-mail de contacto: shirley.izurieta@espoch.edu.ec
4
E-mail de contacto: elsa.izurieta@unach.edu.ec
Afiliación: ¹*Autor Independiente, (Ecuador). ²*Colegio Luis A. Martínez, (Ecuador). ³*Escuela Superior Politécnica de Chimborazo,
(Ecuador).
4
*Universidad Nacional de Chimborazo, (Ecuador).
Artículo recibido: 24 de Agosto del 2026.
Artículo revisado: 26 de Agosto del 2026.
Artículo aprobado: 26 de Agosto del 2026.
¹Licenciado en Ciencias de la Educación mención Ciencias Naturales y del Ambiente Biología y Química de la Universidad Central del
Ecuador, (Ecuador). Maestro en Educación de la Neumann Business School, (Perú).
²Doctora en Bioquímica y Farmacia, graduada de la Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, (Ecuador). Magíster en Desarrollo de
la Inteligencia y Educación, graduada de la Universidad Nacional de Chimborazo, (Ecuador). Magíster en Ciencias de la Educación
mención Biología de la Universidad Nacional de Chimborazo, (Ecuador).
³Ingeniera en Biotecnología Ambiental, graduada de la Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, (Ecuador). Máster Universitario en
Gestión Ambiental y Energética en las Organizaciones de la Universidad Internacional de la Rioja, (España).
4
Ingeniera Industrial, graduada de la Escuela Superior Politécnica de Chimborazo, (Ecuador). Máster Universitario en Prevención de
Riesgos Laborales de la Universidad Internacional de la Rioja, (España).
Resumen
Los plastificantes alternativos se emplean
crecientemente para sustituir ftalatos sujetos a
preocupación toxicológica, pero una diferencia
estructural o la ausencia de clasificación
regulatoria no garantizan una reducción del
peligro. Se realizó una evaluación
quimioinformática comparativa de 19
moléculas discretas, incluidos seis ftalatos de
referencia y 13 alternativas. Se generaron
fingerprints Morgan/ECFP4 y similitudes de
Tanimoto, y se integraron ocho dimensiones de
peligro humano y ambiental mediante una
escala de cribado de 0 a 2. Cada alternativa se
comparó con su ftalato estructuralmente más
próximo; los datos faltantes se mantuvieron
como incertidumbre explícita y se evaluaron
mediante límites de sensibilidad, 50 000
configuraciones de ponderación por par y 20
000 escenarios globales. Solo DEHA frente a
DEHP y ATBC frente a DBP conservaron una
mejora positiva bajo los límites de
incertidumbre y alcanzaron cobertura
comparativa suficiente. DEHA mostró la mayor
robustez, mientras que ATBC presentó un
trade-off asociado con toxicidad acuática. La
asociación estructura-peligro observada en los
pares con datos disponibles no fue estable al
incorporar simultáneamente vacíos de
evidencia y ponderaciones. Los resultados
muestran que la similitud molecular no
constituye un sustituto robusto de la evaluación
de peligro y que una sustitución química
sostenible debe integrar estructura, perfil de
peligro y completitud de la evidencia, evitando
interpretar la falta de datos como evidencia de
seguridad.
Palabras clave: Plastificantes alternativos,
Quimioinformática, Sustitución química,
Similitud molecular, Evaluación de peligro,
Incertidumbre.
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Abstract
Alternative plasticizers are increasingly used to
replace phthalates associated with toxicological
concern, yet structural difference or the absence
of a regulatory classification does not guarantee
hazard reduction. A comparative
cheminformatics assessment was conducted for
19 discrete molecules, including six reference
phthalates and 13 alternatives. Morgan/ECFP4
fingerprints and Tanimoto similarities were
generated, and eight human-health and
environmental hazard dimensions were
integrated using a 0–2 screening scale.
Evidence was extracted hierarchically from
regulatory and curated public resources, and
unresolved endpoints were never scored as low
hazard. Each alternative was compared with its
structurally closest reference phthalate; missing
data were retained as explicit uncertainty and
evaluated through sensitivity bounds, 50,000
endpoint-weighting configurations per pair, and
20,000 global scenarios. Only DEHA versus
DEHP and ATBC versus DBP retained positive
improvement under the uncertainty bounds
while also reaching sufficient comparative
coverage. DEHA showed the greatest
robustness, whereas ATBC exhibited a trade-
off associated with aquatic toxicity. The
structure–hazard association observed among
pairs with available data was not stable when
evidence gaps and endpoint weighting were
incorporated simultaneously. The procedure
therefore separated observed hazard differences
from uncertainty due to unequal data
availability. The findings show that molecular
similarity is not a robust surrogate for hazard
similarity. Sustainable chemical substitution
should integrate molecular structure, hazard
profile, and evidence completeness, and should
not interpret missing information as evidence of
safety.
Keywords: Alternative plasticizers,
Chemoinformatics, Chemical substitution,
Molecular similarity, Hazard assessment,
Uncertainty.
Sumário
Os plastificantes alternativos são cada vez mais
utilizados para substituir ftalatos associados a
preocupações toxicológicas, mas diferenças
estruturais ou a ausência de classificação
regulatória não garantem redução do perigo. Foi
realizada uma avaliação quimioinformática
comparativa de 19 moléculas discretas,
incluindo seis ftalatos de referência e 13
alternativas. Foram gerados fingerprints
Morgan/ECFP4 e similaridades de Tanimoto, e
oito dimensões de perigo para a saúde humana
e o ambiente foram integradas por meio de uma
escala de triagem de 0 a 2. Cada alternativa foi
comparada com o ftalato de referência
estruturalmente mais próximo; os dados
ausentes foram mantidos como incerteza
explícita e avaliados mediante limites de
sensibilidade, 50 000 configurações de
ponderação por par e 20 000 cenários globais.
Apenas DEHA em relação a DEHP e ATBC em
relação a DBP mantiveram melhora positiva
sob os limites de incerteza e alcançaram
cobertura comparativa suficiente. DEHA
apresentou a maior robustez, enquanto ATBC
mostrou um trade-off relacionado à toxicidade
aquática. A associação estrutura–perigo
observada nos pares com dados disponíveis não
permaneceu estável após a incorporação
simultânea das lacunas de evidência e dos pesos
dos endpoints. Os resultados indicam que a
similaridade molecular não é um substituto
robusto da avaliação de perigo e que a
substituição química sustentável deve integrar
estrutura molecular, perfil de perigo e
completude das evidências, sem interpretar
dados ausentes como evidência de segurança.7
Palavras-chave: Plastificantes alternativos,
Quimioinformática, Substituição química,
Similaridade molecular, Avaliação de riscos,
Incerteza.
Introducción
Los plastificantes constituyen una clase diversa
de aditivos empleados para modificar la
flexibilidad, procesabilidad y desempeño
mecánico de materiales poliméricos. Durante
décadas, los ésteres de ácido ftálico han
ocupado una posición predominante en
numerosas aplicaciones industriales; sin
embargo, la evidencia acumulada sobre
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toxicidad reproductiva, actividad endocrina y
efectos ambientales de determinados
ortoftalatos ha impulsado restricciones
regulatorias y su sustitución progresiva por
adipatos, citratos, tereftalatos, sebacatos,
trimelitatos y otros compuestos de estructura
diversa. La biomonitorización europea
confirma, además, que la exposición a ftalatos y
plastificantes sustitutos continúa siendo
relevante para la evaluación de salud ambiental
(Gerofke et al., 2024).
La sustitución de una sustancia de preocupación
por otra químicamente diferente no garantiza,
por sí sola, una reducción del peligro. Diversas
alternativas presentan información toxicológica
y ambiental considerablemente menos completa
que los compuestos que sustituyen, mientras
que para otras se han comunicado efectos
endocrinos, reproductivos, sistémicos o
ecotoxicológicos que cuestionan su
consideración automática como opciones más
seguras. Esta situación ha dado lugar al
problema de las sustituciones lamentables, en
las que la eliminación de una sustancia bien
caracterizada conduce a la incorporación de otra
cuyo perfil de peligro puede ser equivalente,
diferente pero igualmente relevante o
insuficientemente conocido (Bui et al., 2016;
Qadeer et al., 2024).
La evaluación de alternativas químicas requiere
considerar simultáneamente información
estructural, efectos sobre la salud humana,
ecotoxicidad y propiedades relacionadas con el
destino ambiental. Los criterios de evaluación
de alternativas de la Agencia de Protección
Ambiental de los Estados Unidos integran
endpoints de toxicidad reproductiva y del
desarrollo, mutagenicidad, toxicidad por dosis
repetidas, toxicidad acuática, persistencia y
bioacumulación, además del nivel de confianza
asociado a la evidencia (U.S. EPA, 2011). De
manera concordante, GreenScreen diferencia
explícitamente un resultado de bajo peligro de
un endpoint con información insuficiente,
debido a que la ausencia de evidencia no
constituye evidencia de ausencia de peligro
(Clean Production Action, 2018).
La estructura molecular también desempeña un
papel relevante en la identificación y
agrupamiento de posibles sustitutos. La
Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria
ha utilizado información estructural,
clasificaciones regulatorias y otros criterios
para identificar y priorizar ftalatos, sustancias
estructuralmente relacionadas y compuestos de
reemplazo empleados como plastificantes
(EFSA CEP Panel, 2022). No obstante, la
similitud estructural representa proximidad
química y no una demostración directa de
equivalencia toxicológica. Dos moléculas
próximas pueden diferir en metabolismo,
bioactividad o destino ambiental, mientras que
sustancias estructuralmente distantes pueden
compartir determinados perfiles adversos.
Las herramientas quimioinformáticas permiten
examinar esta relación de forma reproducible.
Los fingerprints de conectividad extendida
describen ambientes y subestructuras
moleculares mediante representaciones
topológicas que permiten cuantificar la
semejanza entre moléculas (Rogers & Hahn,
2010). Su combinación con bases públicas
como PubChem y CompTox posibilita integrar
identidad química, propiedades fisicoquímicas,
toxicidad, bioactividad y destino ambiental
dentro de un mismo marco analítico (Williams
et al., 2017; Kim et al., 2021). Los estudios
recientes han ampliado considerablemente la
evaluación computacional de plastificantes. Li
et al. (2026) desarrollaron una evaluación
multicriterio que integró 15 endpoints de salud
humana, ecotoxicidad y destino ambiental para
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522 plastificantes, de los cuales 296
correspondieron a alternativas. Posteriormente,
J. Li et al. (2026) desarrollaron modelos QSAR
para seis especies acuáticas y realizaron
predicción y priorización ecotoxicológica de
600 plastificantes. Estos avances muestran la
capacidad de los métodos computacionales para
analizar universos químicos extensos, pero
dejan abierta una cuestión diferente: hasta qué
punto la proximidad estructural entre una
alternativa y un plastificante convencional
coincide con una mejora del perfil de peligro y
cuán estable es esa conclusión cuando la
evidencia disponible es incompleta.
Esta cuestión es relevante porque una
clasificación favorable basada únicamente en
los endpoints disponibles puede beneficiar
artificialmente a las sustancias menos
estudiadas. De forma inversa, exigir
información completa puede excluir
alternativas potencialmente favorables por
disponer de menor evidencia acumulada. Un
enfoque de sustitución sostenible debe, por
tanto, separar tres componentes: similitud
molecular, diferencia observada de peligro e
incertidumbre generada por los datos faltantes.
El objetivo del presente estudio fue evaluar
quimioinformáticamente un panel de
plastificantes convencionales y alternativos
mediante la integración de similitud estructural,
evidencia toxicológica y ambiental e
incertidumbre por datos faltantes, con el
propósito de cuantificar la discordancia
estructura–peligro y determinar la robustez de
las posibles mejoras asociadas a la sustitución
química. Se planteó como hipótesis que una
mayor similitud estructural con los ftalatos
convencionales no necesariamente produciría
una mayor similitud de peligro y que la
incorporación explícita de los vacíos de
evidencia modificaría la confianza con la que
pueden priorizarse determinadas alternativas.
Materiales y Métodos
Se realizó un estudio quimioinformático
comparativo basado en información química,
toxicológica y ambiental de acceso público. El
procedimiento comprendió siete etapas:
selección y normalización del panel; cálculo de
descriptores y fingerprints; cuantificación de
similitud estructural; extracción jerarquizada de
evidencia; codificación de endpoints;
comparación alternativa–referencia; y análisis
de sensibilidad frente a datos faltantes y
ponderación. La recopilación y consolidación
de los datos se cerró el 22 de agosto de 2026. El
estudio evaluó peligro intrínseco y propiedades
de destino ambiental, pero no modeló
concentraciones de exposición; por ello, los
resultados se interpretaron como evaluación
comparativa de peligro y robustez de
sustitución, no como estimación cuantitativa de
riesgo.
Figura 1. Flujo metodológico de la evaluación quimioinformática y del análisis de incertidumbre.
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El panel estructural principal estuvo constituido
por 19 moléculas discretas: seis ftalatos de
referencia y 13 plastificantes alternativos. Los
compuestos de referencia fueron dietil ftalato
(DEP), dibutil ftalato (DBP), diisobutil ftalato
(DIBP), bencil butil ftalato (BBP), bis(2-
etilhexil) ftalato (DEHP) y di-n-octil ftalato
(DNOP). Las alternativas fueron bis(2-
etilhexil) tereftalato (DEHT), bis(2-etilhexil)
adipato (DEHA), diisobutil adipato (DIBA),
dibutil adipato (DBA), dibutil sebacato (DBS),
bis(2-etilhexil) sebacato (DOS), acetil tributil
citrato (ATBC), tributil citrato (TBC), trietil
citrato (TEC), tris(2-etilhexil) trimelitato
(TOTM), 2,2,4-trimetil-1,3-pentanodiol
diisobutirato (TXIB), dietilenglicol dibenzoato
(DEGDB) y triacetina (GTA).
El panel se definió a partir de cuatro criterios:
uso reconocido como plastificante o sustituto,
representación de familias estructurales
distintas, identidad molecular discreta y
disponibilidad de información pública básica.
DINP, DIDP, DINCH y aceite de soja
epoxidado se mantuvieron como sustancias
contextuales, pero se excluyeron de la matriz
primaria de fingerprints por su carácter
multiconstituyente o por la representación
incompleta del producto comercial mediante
una única estructura.
La identidad de cada compuesto se contrastó
mediante nombre químico, número CAS,
PubChem CID, fórmula molecular y SMILES.
PubChem se utilizó como fuente principal de
identidad y estructura, complementada con
CompTox y ECHA/ECHA CHEM cuando fue
necesario (Kim et al., 2021; Williams et al.,
2017; European Chemicals Agency, 2026). Se
calcularon peso molecular, MolLogP, área
superficial polar topológica, aceptores y
donadores de enlaces de hidrógeno, enlaces
rotables, anillos, anillos aromáticos, átomos
pesados, fracción de carbonos sp3 y
refractividad molar. Los cálculos se realizaron
con RDKit 2025.09.4 (RDKit contributors,
2025). Para cada molécula se generó un
fingerprint circular Morgan equivalente a
ECFP4 utilizando parámetros definidos
previamente: radio 2 y longitud de 2048 bits. La
semejanza estructural se cuantificó mediante el
coeficiente de Tanimoto (Rogers & Hahn,
2010). Se calculó la matriz completa de
similitud de las 19 moléculas y cada alternativa
se emparejó con el ftalato de referencia que
presentó el mayor coeficiente.
T(A, B) = c/(a + b − c) (1)
La evidencia se obtuvo mediante consulta
dirigida de ECHA/ECHA CHEM, PubChem y
EPA CompTox, complementada con
evaluaciones regulatorias y literatura primaria
cuando fue necesario. Las fuentes se
organizaron jerárquicamente como:
regulatorias u oficiales; bases curadas; estudios
primarios revisados por pares; y predicciones
computacionales. Para cada sustancia se
examinaron clasificación CMR, toxicidad
reproductiva, actividad endocrina,
genotoxicidad, toxicidad del desarrollo y por
dosis repetidas, toxicidad acuática,
bioacumulación, persistencia, movilidad,
logKow, solubilidad, presión de vapor,
biodegradación y disponibilidad de información
ToxCast/Tox21.
Un endpoint sin información interpretable
permaneció como dato no resuelto y nunca se
transformó en una categoría de bajo peligro. La
comparación cuantitativa se basó en ocho
dimensiones: toxicidad reproductiva, actividad
endocrina, genotoxicidad, toxicidad del
desarrollo, toxicidad por dosis repetidas,
toxicidad acuática aguda, bioacumulación y
persistencia. La toxicidad acuática crónica se
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conservó descriptivamente, pero se excluyó del
vector por cobertura insuficiente. La categoría
CMR combinada tampoco se incorporó como
variable independiente para evitar doble
contabilización, y la movilidad se trató como
propiedad de destino ambiental. La codificación
de cada endpoint resuelto se aplicó mediante
reglas previamente definidas en una escala
ordinal de cribado: 0 para evidencia explícita de
bajo peligro o resultado negativo; 1 para
preocupación moderada, limitada o mixta; y 2
para preocupación alta o evidencia regulatoria
fuerte, adaptando la lógica de evaluación de
alternativas de EPA (U.S. EPA, 2011). La
ausencia de clasificación regulatoria o de datos
no recibió automáticamente valor 0.
H(H_rep, H_end, H_gen, H_dev, H_rd, H_aq, H_bio, H_pers) (2)
h_j ∈ {0, 1, 2} (3)
Para un par alternativa–referencia con m
endpoints resueltos en ambos compuestos se
calculó una distancia euclidiana normalizada de
peligro. La similitud de peligro se definió como
uno menos la distancia. Debido a que una
distancia indica diferencia, pero no su
dirección, se calculó además un índice de
mejora, en el que los valores positivos
favorecen a la alternativa y los negativos
indican mayor preocupación respecto del
referente.
D_H = √[(1/m) Σ_(j = 1)^m ((h_(A, j) − h_(R, j))/2)^2] (4)
S_H = 1 − D_H (5)
I = (1/m) Σ_(j = 1)^m (h_(R, j) − h_(A, j))/2 (6)
La discordancia se definió como la diferencia
absoluta entre la similitud estructural de
Tanimoto y la similitud de peligro. Los valores
crecientes representan mayor discrepancia entre
proximidad química y perfil de peligro
observado. La discordancia nunca se interpretó
de forma aislada: el número de endpoints
comunes y la completitud de la evidencia
acompañaron su lectura.
D_SH = |T − S_H| (7)
Los endpoints no resueltos se mantuvieron
como desconocidos en el análisis observado y
posteriormente se permitieron dentro de todo el
rango 0–2. Se calcularon límites optimista y
conservador y un escenario central con valor 1.
Una sustitución se clasificó como mejora
robusta únicamente cuando el límite inferior del
índice de mejora permaneció por encima de
cero. Como regla de interpretación principal se
requirió un mínimo de cuatro de los ocho
endpoints resueltos simultáneamente en ambos
miembros del par; los pares con menor
cobertura se conservaron como exploratorios.
h_NA ∈ [0, 2] (8)
Para comprobar que las conclusiones no
dependieran de otorgar igual importancia a los
endpoints, se generaron 50 000 vectores
aleatorios de pesos mediante una distribución
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Dirichlet (1,…,1) para cada par observable. Se
obtuvieron mediana, percentiles 5 y 95 y
proporción de configuraciones con mejora
positiva. Adicionalmente se generaron 20 000
escenarios globales: en cada iteración los
endpoints no resueltos adoptaron un valor de
{0,1,2} bajo máxima ignorancia y los ocho
pesos se extrajeron de Dirichlet (1,…,1). En
cada escenario se recalculó la correlación de
Spearman entre similitud estructural y similitud
de peligro para los 13 pares. La semilla
reproducible fue 20260822. Este procedimiento
se interpretó como análisis de sensibilidad y no
como un modelo probabilístico de los valores
verdaderos faltantes.
w ∼ Dirichlet(1, … ,1), Σ_j w_j = 1 (9)
I_w = Σ_(j = 1)^m w_j (h_(R, j) − h_(A, j))/2 (10)
En los pares con al menos un endpoint común
se calculó exploratoriamente la correlación de
Spearman entre similitud estructural y similitud
observada de peligro. Debido al reducido
número de pares y a la presencia de empates, la
significación se evaluó mediante las 5040
permutaciones posibles para siete pares. Los
cálculos estadísticos y simulaciones se
ejecutaron con Python 3.13.5, NumPy 2.3.5 y
SciPy 1.17.0. Se conservaron las identidades y
SMILES, descriptores, matriz Tanimoto 19×19,
evidencia por endpoint, codificación 0–2 y
resultados de sensibilidad como archivos de
soporte para reproducibilidad.
Resultados y Discusión
El panel principal estuvo conformado por 19
moléculas discretas, correspondientes a seis
ftalatos de referencia y 13 plastificantes
alternativos pertenecientes a siete familias
químicas. Los coeficientes Morgan/ECFP4
evidenciaron una amplia variación en
proximidad estructural. Los valores oscilaron
desde 0,220 para TXIB respecto de DIBP hasta
0,725 para TOTM respecto de DEHP. DEHT
presentó también elevada similitud con DEHP
(0,722), mientras ATBC y GTA mostraron
valores de 0,341 y 0,265, respectivamente. La
amplitud estructural contrastó con una marcada
heterogeneidad de información. La completitud
de la evidencia recopilada en la matriz amplia
de extracción varió desde 17,6 % para DBA,
DOS y TXIB hasta 88,2 % para ATBC. Entre
los compuestos de referencia, DBP y DEHP
alcanzaron 76,5 %, mientras DEP presentó 29,4
%. Esta métrica de completitud corresponde a
los campos de evidencia recopilados y no debe
confundirse con la cobertura del vector
cuantitativo de ocho endpoints.
Esta desigualdad constituye un resultado
relevante porque los plastificantes tradicionales
sujetos a mayor escrutinio regulatorio disponen
generalmente de una base de evidencia más
extensa que varias sustancias utilizadas como
sustitutos. Interpretar cada endpoint no
informado como ausencia de peligro
favorecería sistemáticamente a las sustancias
menos estudiadas. La revisión de Qadeer et al.
(2024) identificó vacíos importantes para varias
alternativas, mientras W. Li et al. (2026) mostró
que la toxicidad acuática y otras dimensiones
ambientales pueden modificar de manera
importante una clasificación multicriterio. En la
tabla 1, de las 13 alternativas, siete presentaron
al menos un endpoint de peligro directamente
comparable con su plastificante de referencia.
Solo DEHA–DEHP y ATBC–DBP alcanzaron
cuatro o más de los ocho endpoints del vector
principal. Seis pares no dispusieron de ningún
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endpoint simultáneamente resuelto y, por tanto,
no tuvieron una distancia observada de peligro
calculable. Entre los siete pares observables, la
relación entre similitud estructural y similitud
de peligro no mostró correspondencia simple.
Tabla 1. Panel químico, comparador estructural y completitud de la evidencia recopilada.
Abrev.
Compuesto
Familia
Rol
Comparador
Tanimoto
Completitud
Endpoints críticos
faltantes
DEP
Diethyl phthalate
phthalate
Referencia
—
—
29,4%
5
DBP
Dibutyl phthalate
phthalate
Referencia
—
—
76,5%
2
DIBP
Diisobutyl phthalate
phthalate
Referencia
—
—
64,7%
4
BBP
Butyl benzyl
phthalate
phthalate
Referencia
—
—
35,3%
5
DEHP
Bis(2-ethylhexyl)
phthalate
phthalate
Referencia
—
—
76,5%
3
DNOP
Di-n-octyl phthalate
phthalate
Referencia
—
—
47,1%
3
DEHT
Bis(2-ethylhexyl)
terephthalate
terephthalate
Alternativa
DEHP
0,722
58,8%
4
DEHA
Bis(2-ethylhexyl)
adipate
adipate
Alternativa
DEHP
0,553
76,5%
3
DIBA
Diisobutyl adipate
adipate
Alternativa
DIBP
0,419
35,3%
5
DBA
Dibutyl adipate
adipate
Alternativa
DBP
0,452
17,6%
7
DBS
Dibutyl sebacate
sebacate
Alternativa
DBP
0,438
29,4%
6
DOS
Bis(2-ethylhexyl)
sebacate
sebacate
Alternativa
DEHP
0,538
17,6%
7
ATBC
Acetyl tributyl
citrate
citrate
Alternativa
DBP
0,341
88,2%
2
TBC
Tributyl citrate
citrate
Alternativa
DBP
0,378
23,5%
6
TEC
Triethyl citrate
citrate
Alternativa
DEP
0,303
29,4%
6
TOTM
Tris(2-ethylhexyl)
trimellitate
trimellitate
Alternativa
DEHP
0,725
41,2%
4
TXIB
2,2,4-Trimethyl-1,3-
pentanediol
diisobutyrate
diester glycol
Alternativa
DIBP
0,220
17,6%
6
DEGDB
Diethylene glycol
dibenzoate
benzoate
Alternativa
DBP
0,412
29,4%
6
GTA
Triacetin
acetate ester
Alternativa
DIBP
0,265
76,5%
2
Fuente: Elaboración propia.
DEHA presentó similitud estructural intermedia
respecto de DEHP (0,553), pero similitud de
peligro de 0,339. ATBC, con menor similitud
molecular frente a DBP (0,341), presentó
similitud de peligro de 0,553. DEGDB y GTA
mostraron coincidencia en su único endpoint
común, pero esa mínima cobertura impide
considerarlos equivalentes toxicológicamente.
La correlación de Spearman exploratoria para
los siete pares observables fue ρ = -0,823 y la
prueba exacta de 5040 permutaciones produjo p
= 0,0286. Este resultado no se interpretó como
evidencia inferencial de una relación inversa
general porque la disponibilidad de endpoints
no fue aleatoria y el número de pares fue
reducido. Los modelos ecotoxicológicos
recientes de J. Li et al. (2026) también muestran
que la peligrosidad de plastificantes alternativos
es heterogénea entre especies y clases químicas,
por lo que el abandono de la familia ortoftalato
no garantiza por sí mismo una reducción de
peligro. En la figura 2 DEHA constituyó el
resultado comparativo más sólido. Su similitud
estructural con DEHP fue 0,553 y se dispuso de
información simultáneamente interpretable
para toxicidad reproductiva, desarrollo, dosis
repetidas y persistencia. La distancia
normalizada de peligro fue 0,661 y el índice de
mejora observado alcanzó 0,625. La conclusión
permaneció favorable cuando se incorporaron
los datos faltantes: el intervalo de sensibilidad
de la mejora fue 0,125–0,750. Incluso bajo el
escenario diseñado para minimizar la ventaja de
la alternativa, el límite inferior permaneció por
encima de cero. En 50 000 configuraciones
aleatorias de pesos, DEHA mantuvo un índice
favorable en 100 % de los escenarios; la
mediana ponderada fue 0,603 y los percentiles
5 y 95 fueron 0,508 y 0,815. Este hallazgo
coincide parcialmente con evidencia
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experimental reciente. Kühne et al. (2026)
evaluaron DEHP, DEHT, DEHA y TOTM en
neuro esferas humanas y observaron para
DEHA el perfil menos adverso dentro de las
concentraciones ensayadas.
Figura 2. Relación entre similitud estructural y similitud de peligro en los pares con al menos un
endpoint común; el tamaño del punto representa el número de endpoints comparables.
Fuente: Elaboración propia.
Sin embargo, Zhu et al. (2026) identificaron
señales relevantes de hepatotoxicidad asociadas
a DEHA. La coexistencia de ambos resultados
externos ilustra que una alternativa puede
mejorar respecto de un referente en varias
dimensiones sin resultar inferior en todos los
dominios posibles. Por ello, la expresión mejora
robusta se limita al dominio y a los endpoints
evaluados y no equivale a una declaración
universal de inocuidad. ATBC presentó
similitud estructural de 0,341 frente a DBP y
cinco endpoints comunes: toxicidad
reproductiva, desarrollo, toxicidad acuática
aguda, bioacumulación y persistencia. La
distancia de peligro fue 0,447 y el índice de
mejora observado 0,200. El intervalo frente a
datos faltantes permaneció por encima de cero,
0,063–0,438, por lo que ATBC también fue
clasificado como mejora robusta. Las ventajas
observadas estuvieron acompañadas por una
señal desfavorable en toxicidad acuática aguda.
Esta compensación se reflejó en la sensibilidad
a los pesos: ATBC mantuvo mejora positiva en
87,6 % de las 50 000 configuraciones, con
mediana 0,221, percentil 5 de -0,102 y percentil
95 de 0,432. El compuesto continúa siendo
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favorable bajo una amplia variedad de
preferencias, pero puede dejar de serlo cuando
la ecotoxicidad recibe ponderación
dominante.Qadeer et al. (2024) ya habían
destacado que varias alternativas no deben
considerarse benignas por defecto. Asimismo,
Lv et al. (2025) observaron efectos crónicos de
DEHP, DEHT y ATBC en lombrices, incluidos
estrés oxidativo, alteraciones metabólicas y
efectos reproductivos. Por tanto, ATBC
representa una sustitución favorable
condicionada por el dominio de peligro
considerado.
Tabla 2. Sustituciones con evidencia comparativa suficiente (≥4 de 8 endpoints comunes).
Alternativa
Referencia
Endpoints
comunes
Mejora
observada
Límite
inferior
Límite
superior
Estabilidad por
pesos
P5
P95
DEHA
DEHP
4
0,625
0,125
0,750
100,0%
0,508
0,815
ATBC
DBP
5
0,200
0,063
0,438
87,6%
-0,102
0,432
Fuente: Elaboración propia.
Figura 3. Sensibilidad de la mejora frente al plastificante de referencia. Las barras representan los
límites obtenidos al permitir que los endpoints no resueltos adopten valores entre 0 y 2.
Fuente: Elaboración propia.
DEHT y TOTM presentaron las mayores
similitudes estructurales con DEHP entre las
alternativas evaluadas, 0,722 y 0,725,
respectivamente. No obstante, la proximidad
molecular no se tradujo en una comparación
toxicológica igualmente bien resuelta. Para
DEHT no se dispuso de endpoints del vector
cuantitativo simultáneamente resueltos con
DEHP bajo los criterios establecidos, mientras
TOTM presentó uno. La falta de endpoints
comparables no indica igual, mayor o menor
peligro: indica que la dirección de la sustitución
no puede establecerse con confianza
equivalente. Este resultado es coherente con la
evidencia de que sustancias funcionalmente
semejantes pueden producir jerarquías
diferentes según el endpoint. Kühne et al.
(2026) observaron respuestas distintas para
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DEHP, DEHT, DEHA y TOTM en procesos de
neurodesarrollo. Así, una elevada similitud
topológica no debe utilizarse como sustituto de
evidencia toxicológica. La discordancia
observada entre similitud estructural y similitud
de peligro fue 0,214 para DEHA–DEHP y 0,212
para ATBC–DBP. Otros pares mostraron
valores numéricamente superiores, como
DEGDB–DBP (0,588) y GTA–DIBP (0,735),
pero ambos dependieron de un único endpoint
común y se mantuvieron como resultados
exploratorios. DIBA, DBS y TOTM
presentaron mejoras observadas positivas, pero
sus límites derivados de datos faltantes
incluyeron cero. En consecuencia, pasaron de
una apariencia favorable en el análisis por casos
disponibles a una condición indeterminada al
considerar la incertidumbre completa. Este
cambio demuestra por qué una alternativa con
baja cobertura no debe recibir una clasificación
favorable simplemente por falta de datos. La
priorización ecotoxicológica de J. Li et al.
(2026) tuvo precisamente como motivación la
magnitud de estos vacíos de información.
Tabla 3. Análisis estructura–peligro de las 13 alternativas.
Clase
Indetermi
nada
Mejo
ra
robu
sta
Indetermi
nada
Indetermi
nada
Indetermi
nada
Indetermi
nada
Mejo
ra
robu
sta
Indetermi
nada
Indetermi
nada
Indetermi
nada
Indetermi
nada
Indetermi
nada
Indetermi
nada
Límites
de
mejora
-0,375 a
1,000
0,125
a
0,750
-0,500 a
0,750
-0,500 a
0,750
-0,375 a
0,625
-0,375 a
1,000
0,063
a
0,438
-0,500 a
0,750
-1,000 a
1,000
-0,188 a
0,938
-0,625 a
0,875
-0,438 a
0,688
-0,063 a
0,813
Discorda
ncia
—
0,214
0,081
—
0,062
—
0,212
—
—
0,225
—
0,588
0,735
Distanci
a
—
0,661
0,5
—
0,5
—
0,447
—
—
0,5
—
0
0
Mejora
—
0,625
0,5
—
0,5
—
0,2
—
—
0,5
—
0
0
Endpoin
ts
comunes
0
4
2
0
1
0
5
0
0
1
0
1
1
Tanimot
o
0,722
0,553
0,419
0,452
0,438
0,538
0,341
0,378
0,303
0,725
0,22
0,412
0,265
Ref.
DEHP
DEH
P
DIBP
DBP
DBP
DEHP
DBP
DBP
DEP
DEHP
DIBP
DBP
DIBP
Alt.
DEHT
DEH
A
DIBA
DBA
DBS
DOS
ATB
C
TBC
TEC
TOTM
TXIB
DEGDB
GTA
Fuente: Elaboración propia.
El análisis global de 20 000 escenarios evaluó
simultáneamente los valores posibles de
endpoints no resueltos y la importancia relativa
de las ocho dimensiones. La mediana de
Spearman fue ρ = -0,115, con percentiles 5 y 95
de -0,566 y 0,390. El 35,8 % de los escenarios
produjo valores positivos y el 63,5 % negativos.
Este resultado modifica la interpretación de la
correlación observada de -0,823. Aunque el
análisis por casos completos sugirió una
asociación inversa, la relación dejó de ser
estable cuando se incorporó la incertidumbre. El
estudio no demuestra que una mayor similitud
estructural produzca sistemáticamente menor
similitud de peligro; demuestra que, con la
evidencia pública disponible, la similitud
molecular no constituye un sustituto robusto de
la evaluación de peligro. El enfoque
complementa los estudios de priorización
masiva de W. Li et al. (2026) y J. Li et al.
(2026). En lugar de producir otro ranking
general, el análisis examina qué ocurre cuando
una decisión concreta de sustitución se
confronta simultáneamente con proximidad
molecular, diferencia de peligro y completitud
de la evidencia. Entre las 13 alternativas
estudiadas, únicamente DEHA y ATBC
combinaron una cobertura comparativa igual o
superior al 50 % del vector principal con una
mejora positiva bajo los límites de
incertidumbre. Esto no significa que las
restantes deban descartarse: en varias, la
categoría indeterminada estuvo determinada
principalmente por insuficiencia de evidencia y
no por demostración de alta peligrosidad.
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Tabla 4. Síntesis estadística y de robustez del análisis.
Métrica
Resultado
Base
Interpretación
Alternativas evaluadas
13
13 pares
Panel completo de alternativas discretas.
Pares con ≥1 endpoint común
7
13 pares
Cobertura mínima para distancia observada.
Pares con ≥4 endpoints comunes
2
13 pares
Umbral interno de ≥50% del vector de 8
endpoints.
Pares sin endpoints comunes
6
13 pares
Solo permiten análisis de sensibilidad.
Sustituciones con mejora robusta
2
13 pares
Límite inferior de mejora > 0.
ρ de Spearman observado
-0,823
7 pares
Resultado exploratorio.
p exacta de permutación
0,0286
5040 permutaciones
No sustituye el análisis global de
incertidumbre.
ρ global — mediana
-0,115
20 000 escenarios
Asociación central bajo sensibilidad.
ρ global — P5
-0,566
20 000 escenarios
Límite inferior de sensibilidad.
ρ global — P95
0,390
20 000 escenarios
Límite superior de sensibilidad.
Escenarios con ρ > 0
35,8%
20 000 escenarios
Fracción de escenarios, no probabilidad
inferencial.
Escenarios con ρ < 0
63,5%
20 000 escenarios
Fracción de escenarios, no probabilidad
inferencial.
Discordancia observada mediana
0,214
7 pares
Desacople típico en pares observables.
Fuente: Elaboración propia.
Figura 4. Sensibilidad global de la asociación entre similitud estructural y similitud de peligro frente
a datos faltantes y ponderación de endpoints.
Fuente: Elaboración propia.
No demostrado como más seguro no equivale a
demostrado como peligroso, del mismo modo
que sin clasificación no equivale a sin peligro.
Desde una perspectiva de sustitución sostenible,
los resultados respaldan la integración de tres
dimensiones: estructura molecular, perfil de
peligro e incertidumbre de evidencia. La
primera identifica proximidad química; la
segunda determina si existe una mejora
observable; y la tercera establece cuánta
confianza puede depositarse en esa conclusión.
La omisión de cualquiera de ellas puede
producir decisiones excesivamente optimistas.
El estudio presenta limitaciones. La escala 0–2
es un sistema de cribado y no reemplaza una
evaluación regulatoria completa; la cobertura
fue desigual; no se incorporó exposición
cuantitativa y, por tanto, se evaluó peligro y no
riesgo; y las propiedades funcionales del
plastificante dentro de matrices poliméricas
específicas no fueron evaluadas
experimentalmente. Además, los escenarios de
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datos faltantes se diseñaron para explorar
sensibilidad y no representan distribuciones
probabilísticas de sus valores verdaderos.
Conclusiones
De los resultados obtenidos, de su análisis y de
su discusión, se establecen las siguientes
conclusiones. La similitud estructural entre un
plastificante alternativo y un ftalato
convencional no constituyó un indicador
suficientemente robusto de similitud o mejora
del perfil de peligro. La asociación observada
entre estructura y peligro perdió estabilidad al
incorporar conjuntamente datos faltantes y
variación en la ponderación de endpoints.
DEHA frente a DEHP y ATBC frente a DBP
fueron las únicas sustituciones que combinaron
cobertura comparativa suficiente con una
mejora que permaneció positiva bajo los límites
de incertidumbre.
DEHA presentó la mayor robustez, mientras
ATBC mantuvo un trade-off asociado con
toxicidad acuática. DEHT y TOTM mostraron
elevada semejanza molecular con DEHP, pero
evidencia toxicológica comparativa
insuficiente. La proximidad química, por tanto,
puede apoyar el agrupamiento y la selección de
comparadores, pero no sustituye la evaluación
de peligro. El tratamiento explícito de los datos
faltantes evitó que los plastificantes menos
estudiados fueran clasificados artificialmente
como alternativas de bajo peligro.
Seis de los 13 pares no presentaron endpoints
comunes y solo dos alcanzaron al menos la
mitad de las dimensiones del vector principal.
Una sustitución química sostenible debe
integrar estructura molecular, perfil de peligro y
completitud de la evidencia. El procedimiento
desarrollado ofrece un marco reproducible para
identificar mejoras potencialmente robustas,
reconocer trade-offs y distinguir la ausencia de
evidencia de una verdadera demostración de
bajo peligro.
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4.0 Internacional. Copyright © Nicolas Aurelio
Cadme Morales, Verónica del Pilar Sánchez
Alvear, Shirley Elizabeth Izurieta Romero y Elsa
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